Ung thư tụy là một trong những loại ung thư có tiên lượng xấu nhất hiện nay. Phần lớn bệnh nhân được chẩn đoán khi bệnh đã ở giai đoạn tiến triển hoặc di căn, khiến cơ hội điều trị triệt để rất hạn chế. Ngay cả với các phác đồ hóa trị hiện đại, thời gian sống trung bình của bệnh nhân ung thư tụy di căn sau khi thất bại điều trị ban đầu thường chỉ khoảng 6–7 tháng. Chính vì vậy, việc tìm kiếm các liệu pháp nhắm trúng đích hiệu quả hơn luôn là mục tiêu quan trọng của y học ung thư.
Trong nhiều năm, các nhà khoa học đều biết rằng con đường tín hiệu RAS là “động cơ” thúc đẩy sự phát triển của nhiều loại ung thư, đặc biệt là ung thư tụy. Hơn 90% trường hợp ung thư biểu mô ống tụy (pancreatic ductal adenocarcinoma) mang đột biến thuộc họ RAS, trong đó phổ biến nhất là đột biến KRAS tại codon G12. RAS hoạt động như một “công tắc phân tử” điều hòa sự tăng trưởng của tế bào: khi ở trạng thái bình thường, nó liên tục chuyển đổi giữa trạng thái “bật” và “tắt”; nhưng khi xảy ra đột biến, công tắc này bị kẹt ở trạng thái hoạt hóa, liên tục gửi tín hiệu kích thích tế bào phân chia và hình thành khối u.
Mặc dù có vai trò trung tâm trong sinh học ung thư, RAS lại là một trong những mục tiêu khó điều trị nhất. Khác với nhiều protein khác có các “hốc” liên kết thuận lợi để thuốc gắn vào, bề mặt của RAS tương đối trơn và ít vị trí thích hợp cho các phân tử thuốc tương tác. Bên cạnh đó, RAS liên kết với các phân tử GDP và GTP với ái lực rất cao, khiến việc phát triển thuốc cạnh tranh trực tiếp gần như bất khả thi. Chính vì vậy, trong hơn bốn thập kỷ, RAS được xem là một mục tiêu “undruggable” – tức gần như không thể phát triển thuốc điều trị.
Bước ngoặt chỉ xuất hiện trong vài năm gần đây khi những tiến bộ về sinh học cấu trúc, hóa dược tính toán và công nghệ thiết kế phân tử giúp các nhà khoa học thay đổi hoàn toàn cách tiếp cận. Thay vì cố gắng bám trực tiếp vào bề mặt trơn nhẵn của RAS, họ thiết kế những phân tử có thể “mượn” một protein nội bào khác là cyclophilin A để tạo thành một phức hợp ba thành phần (tri-complex). Phức hợp này hoạt động như một “giá đỡ phân tử”, giúp thuốc bám chắc vào RAS đang ở trạng thái hoạt động (RAS-GTP hay RAS(ON)), từ đó che khuất các vị trí cần thiết cho việc truyền tín hiệu tăng sinh của tế bào ung thư. Chiến lược này không nhằm cạnh tranh trực tiếp với GTP mà khóa chức năng của RAS thông qua một cơ chế hoàn toàn mới.
Trên cơ sở đó, công ty Revolution Medicines đã phát triển daraxonrasib (RMC-6236), một thuốc phân tử nhỏ (small molecule) dùng đường uống đại diện cho thế hệ thuốc nhắm trúng đích RAS mới.. Khác với các thuốc KRAS thế hệ đầu chỉ tác động lên một dạng đột biến nhất định như KRAS G12C, daraxonrasib có khả năng ức chế đồng thời cả ba thành viên của họ RAS gồm KRAS, NRAS và HRAS, bao phủ nhiều dạng đột biến khác nhau như G12, G13 và Q61. Điều này giúp mở rộng phạm vi điều trị và giảm khả năng tế bào ung thư “lách” khỏi tác dụng của thuốc.
Để đánh giá hiệu quả của chiến lược này, các nhà nghiên cứu đã tiến hành một thử nghiệm lâm sàng pha III, ngẫu nhiên, đa trung tâm quốc tế trên 500 bệnh nhân ung thư tụy di căn đã điều trị trước đó, trong đó 91,8% mang đột biến RAS G12. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để sử dụng daraxonrasib đường uống 300 mg mỗi ngày hoặc điều trị bằng các phác đồ hóa trị tiêu chuẩn do bác sĩ lựa chọn.
Kết quả được công bố trên New England Journal of Medicine gây nhiều bất ngờ cho cộng đồng ung thư học. Thời gian sống toàn bộ trung vị (median overall survival) của nhóm điều trị bằng daraxonrasib đạt 13,2 tháng, trong khi nhóm hóa trị chỉ đạt 6,7 tháng, tức gần như tăng gấp đôi. Nguy cơ tử vong giảm khoảng 60% so với hóa trị thông thường. Đồng thời, thời gian bệnh không tiến triển cũng tăng từ 3,6 tháng lên 7,2 tháng, cho thấy khả năng kiểm soát khối u tốt hơn đáng kể.
Không chỉ kéo dài thời gian sống, daraxonrasib còn cải thiện tỷ lệ đáp ứng điều trị. Khoảng 31,6% bệnh nhân có khối u thu nhỏ theo tiêu chuẩn RECIST, trong khi tỷ lệ này ở nhóm hóa trị chỉ khoảng 11,2%. Bệnh nhân sử dụng thuốc cũng duy trì chất lượng cuộc sống tốt hơn và thời gian xuất hiện đau do bệnh kéo dài hơn so với nhóm chứng.
Về tính an toàn, mặc dù các tác dụng phụ như phát ban, tiêu chảy, viêm niêm mạc miệng hoặc buồn nôn vẫn khá phổ biến, phần lớn ở mức độ nhẹ đến trung bình và có thể kiểm soát được. Đáng chú ý, tỷ lệ bệnh nhân phải ngừng điều trị do tác dụng không mong muốn chỉ khoảng 1,2%, thấp hơn rất nhiều so với 11,2% ở nhóm hóa trị. Tỷ lệ các biến cố bất lợi nặng cũng thấp hơn so với điều trị hóa chất tiêu chuẩn.
Ý nghĩa của nghiên cứu này không chỉ nằm ở việc xuất hiện thêm một loại thuốc mới cho ung thư tụy. Trong nhiều thập kỷ, RAS được xem là biểu tượng của những mục tiêu “không thể điều trị” trong sinh học ung thư. Thành công của daraxonrasib đã chứng minh rằng những rào cản tưởng như không thể vượt qua có thể được giải quyết bằng các chiến lược thiết kế thuốc mới. Đây cũng là lý do bài bình luận trên Nature nhận định rằng thành công này đang thắp lên hy vọng cho việc chinh phục những mục tiêu khó khác như MYC, p53 hay β-catenin, vốn cũng từng được xem là “undruggable”.
Mặc dù cần tiếp tục theo dõi lâu dài cũng như đánh giá hiệu quả khi phối hợp với các liệu pháp miễn dịch hoặc các thuốc nhắm trúng đích khác, daraxonrasib đã mang đến bằng chứng thuyết phục rằng việc kiểm soát trực tiếp tín hiệu RAS có thể cải thiện đáng kể tiên lượng của bệnh nhân ung thư tụy. Quan trọng hơn, nghiên cứu này cho thấy trong khoa học, điều từng được coi là “không thể” đôi khi chỉ phản ánh giới hạn của công nghệ ở một thời điểm nhất định, chứ không phải giới hạn của tri thức.
TS. Nguyễn Trí Nhân, Khoa Khoa học Thực phẩm và Sức khoẻ, Trường Đại học Kiên Giang (Email: ntnhan82@vnkgu.edu.vn)
Nguồn:
1. Ledford H. (2026). Landmark cancer trial shows success against ‘undruggable’ cancer — raising hopes for future treatments. Nature News. https://www.nature.com/articles/d41586-026-01760-w
2. O’Reilly EM, Wainberg ZA, Hendifar AE, Borad MJ, Pietrantonio F, Pant S, et al. (2026). Daraxonrasib or chemotherapy in previously treated metastatic pancreatic cancer. New England Journal of Medicine. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2605555
